Мелоди Петерсен | Los Angeles Times | Май 29, 2016
Более десяти лет назад исследователи из Gilead Sciences считали, что совершили прорыв: появилась новая версия ключа компании. ВИЧ лекарство, менее токсичное для почек и костей.
Клинические испытания нового соединения на ВИЧ-позитивных пациентах в Лос-Анджелесе и нескольких других городах, похоже, поддержали их оптимизм. Пациентам требовалась лишь часть дозы, что создавало гораздо меньше опасных побочных эффектов.
Но в 2004 году, когда биотехнологическая фирма Фостер-Сити готовилась ко второму и более крупному раунду исследований пациентов, руководители Gilead прекратили исследования. Результаты первых исследований пациентов оставались неопубликованными в течение многих лет, поскольку оригинальное лекарство — тенофовир — стало одним из наиболее часто назначаемых в мире лекарств от ВИЧ с годовым объемом продаж 11 миллиардов долларов.
Однако более шести лет спустя, в 2010 году, Gilead возобновила эти испытания. Новая версия препарата, которая, по словам компании, более безопасна, была одобрена в ноябре под торговой маркой Genvoya.
Решения руководства позволят Gilead продлить господство на мировом рынке лекарств от ВИЧ на долгие годы. Аналитики прогнозируют, что компания получит десятки миллиардов долларов от продаж, которые в противном случае исчезли бы с истечением срока действия патента на тенофовир в 2018 году.
Это порадовало инвесторов компании. Но это вызвало критику среди пациентов и опекунов и вызвало судебный процесс. Критики считают, что новую, менее вредную форму препарата можно было разработать раньше, и не потому, что компания хотела увеличить прибыль, защищенную патентом.
Сегодня тенофовир принимают более 627,000 80 американцев, или около 9% тех, кто лечится от ВИЧ, и еще XNUMX миллионов во всем мире.
Оглядываясь назад, Тим Хорн из группы действий по лечению, которая защищает больных СПИДом, сказал: «Это десятилетие потенциально предотвратимой токсичности почек и костей».
Хорн сказал, что решение Gilead возобновить испытания, поскольку срок действия патента на исходный препарат приближался к концу, «предполагает, что это гораздо больше связано с доминированием на рынке, чем с ограниченными ресурсами для исследований и разработок».
Руководители Gilead говорят, что истечение срока действия патента на препарат никак не связано с их решением прекратить испытания в 2004 году.
«Было бы проще оглянуться назад и сказать, ну, TAF — более безопасная версия, и почему вы не разработали ее раньше», — сказал Норберт Бишофбергер, главный научный сотрудник компании, используя сокращенное название нового препарата.
Бишофбергер сказал, что Gilead остановил проект, чтобы перенаправить деньги на поиск другого типа лекарства от ВИЧ, известного как ингибитор интегразы. По его словам, компания возобновила исследование несколько лет спустя, когда увидела потребность в менее токсичном препарате для пожилых пациентов с ВИЧ, которые более восприимчивы к проблемам с почками и костями.
«Именно тогда мы сказали: «Давайте вернемся к TAF», — сказал Бишофбергер.
Защита цен
Имея на кону миллиарды долларов доходов, фармацевтические компании крайне заинтересованы в том, чтобы их бренды-блокбастеры были защищены патентами, которые предотвращают наводнение рынка непатентованными препаратами и снижение цен.
Патент позволяет компании продавать лекарство исключительно в течение 20 лет, что дает ей время возместить затраты на открытие и получить прибыль. Изменяя формулу лекарства, комбинируя его с другими лекарствами или даже меняя дозатор, компания может подать заявку на дополнительные патенты и продлить период, когда она может взимать премиальные цены.
Незадолго до истечения срока действия патента на блокбастер AstraZeneca Prilosec, например, компания изменила формулу для создания Nexium. Компания заявила, что Nexium более эффективен при лечении осложнений хронической изжоги, хотя это утверждение оспаривается некоторыми критиками. Другие компании создали формулы длительного действия или с контролируемым высвобождением, такие как снотворное Ambien CR.
Но высокие цены на патентованные лекарства в последние годы поставили фармацевтические компании под пристальным вниманием, и Конгресс провел слушания для расследования. По данным IMS Health, которая продает данные отрасли, расходы на лекарства в США, исходя из цен, выставляемых аптекам в счетах, в прошлом году выросли на 12%.
Сегодня Gilead является одной из ведущих мировых фармацевтических компаний во многом благодаря тому, что ей удалось сделать тенофовир краеугольным камнем лечения ВИЧ. Год лечения препаратами Gilead от ВИЧ стоит около 30,000 XNUMX долларов, большую часть которых оплачивают страховые компании или государство.
В настоящее время этот препарат входит в состав пяти из шести основных схем лечения ВИЧ, рекомендованных национальной комиссией для борьбы с вирусом иммунодефицита человека. Всемирная организация здравоохранения считает его одним из основных лекарственных средств в мире.
Аналитики Уолл-стрит ожидали, что продажи лекарств от ВИЧ компании начнут падать в 2018 году, когда истечет срок действия патента на оригинальное лекарство. Но этот прогноз изменился с появлением новой таблетки Genvoya от Gilead — комбинации TAF и трех других лекарств.
Соединения в Genvoya защищены несколькими патентами, срок действия последнего из которых истекает в 2032 году — более чем через 40 лет после изобретения тенофовира.
Джеймс Крелленштейн из ACT UP, группы активистов для больных СПИДом, считает, что компания отложила разработку менее токсичной версии тенофовира, чтобы увеличить свою прибыль. «Я думаю, что это удивительно неэтичное поведение», — сказал он.
Ранее в этом году базирующийся в Лос-Анджелесе фонд AIDS Healthcare Foundation, управляющий клиниками и аптеками для больных СПИДом, подал в суд на компанию Gilead, утверждая, что она задержала выпуск менее токсичной формы тенофовира, чтобы манипулировать патентной системой и искусственно завышать цены.
Фонд, который покупает лекарства на основе тенофовира для многих из своих 600,000 XNUMX пациентов по всему миру, назвал действия Gilead «просчитанным антиконкурентным маневром», направленным на то, чтобы не допустить появления на рынке более дешевых дженериков. Он просит суд отменить патенты на новое лекарство, чтобы другие компании могли продавать его дешевле.
Gilead отрицает претензии судебного процесса. В резком выражении, содержащемся в недавнем судебном иске, юристы компании заявили, что фирма «не обязана разрабатывать, тестировать, запрашивать одобрение или запускать свой новый продукт в какой-либо определенный график».
Создание электростанции
Тенофовир был открыт в 1980-х годах европейскими учеными. Gilead, в то время небольшая биотехнологическая фирма, купила права на его продажу и в 1997 году работала с врачами из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, чтобы показать, что борется с ВИЧ, блокируя фермент, необходимый вирусу для размножения.
Однако первоначальный состав препарата имел небольшой потенциал продаж, поскольку его нужно было вводить внутривенно.
Ученые Gilead изменили химический состав, чтобы создать лекарство, которое можно было бы принимать перорально. Федеральное управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило его под торговой маркой Viread в октябре 2001 года.
К тому времени, более чем через дюжину лет после появления первого лекарства от ВИЧ AZT, инфекция уже не была смертным приговором. Но без известного лечения пациенты часто принимали сложные схемы, включающие несколько таблеток в течение дня.
Компания Gilead увеличила глобальные продажи, объединив тенофовир с другими препаратами, чтобы создать первое лекарство от ВИЧ для приема один раз в день — розовый овал под названием Атрипла. Сегодня компания продает другие комбинации препаратов под названиями Truvada, Stribild и Complera.
К 2009 году рыночная стоимость Gilead превысила стоимость фармацевтического гиганта Eli Lilly. Почти 80% продаж Gilead в размере 7 миллиардов долларов в том году приходилось на лекарства от ВИЧ, в состав которых входил тенофовир.
Предупреждения врачей
У тенофовира были менее серьезные побочные эффекты, чем у некоторых лекарств от ВИЧ, представленных на рынке, но ранние исследования компании на животных показали, что он может вызывать повреждение почек и костей.
Когда лекарство было одобрено в 2001 году, FDA потребовало от Gilead изучить, будет ли лекарство таким же образом вредить людям.
Два года спустя, в 2003 году, компания получила так много сообщений о пациентах, страдающих почечной недостаточностью и другими проблемами с почками, что поместила предупреждение на этикетке препарата. Этот ярлык предупредил врачей о том, что исследование также выявило большую потерю костной массы у пациентов, принимавших тенофивир, чем у других лекарств от ВИЧ.
Несколько раз регулирующие органы США официально предупреждали Gilead о том, что она преуменьшает риски, связанные с препаратом.
FDA дважды сообщало Gilead, что его торговые представители нарушили закон, предоставив врачам и пациентам ложную и вводящую в заблуждение информацию, которая не отражала побочные эффекты, указанные на этикетке препарата.
На медицинской конференции в декабре 2001 года продавец Gilead в рекламном киоске компании сказал участникам, что Виреад «не токсичен» и «чрезвычайно безопасен», согласно письму FDA от 2002 года. Другой представитель Gilead назвал виреад «чудо-лекарством».
Согласно предупредительному письму FDA от июля 2003 г., в следующем году агентство потребовало от компании переобучения своих торговых представителей «из-за серьезных проблем со здоровьем и безопасностью», вызванных их неоднократными ложными заявлениями.
Сообщения о почечной недостаточности и других травмах побудили европейские регуляторы лекарственных средств попросить Gilead в 2006 году напомнить врачам о необходимости контролировать функцию почек пациентов.
В ходе крупного исследования, проведенного в 2012 году, врачи Калифорнийского университета в Сан-Франциско проанализировали базу данных более чем 10,000 33 пациентов с ВИЧ в Департаменте по делам ветеранов и обнаружили, что риск хронического заболевания почек возрастает на XNUMX% каждый год, когда пациент принимает препарат.
В ответ один из руководителей Gilead сообщил Wall Street Journal, что в исследовании «некоторые риски преувеличены».
«Компания Gilead очень неохотно признавала, что старый тенофовир токсичен для почек, — сказал Майкл Шлипак, врач из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, работавший над исследованием. VA исследования.
Бишофбергер, научный руководитель компании, объяснил в недавнем интервью, что ВИЧ может вызвать проблемы с почками и костями, поэтому сложно винить в этом препарат.
«То, что вы наблюдаете токсичность для почек, когда пациент принимает препарат, не доказывает причинно-следственную связь», — сказал он.
Хроническая болезнь почек может привести к проблемам с сердцем и способствовать слабоумие. Это также может привести к почечной недостаточности, требующей диализа или трансплантации.
«В основном это молодые люди, часто за 40», — сказал Шлипак. «В итоге они получают качество жизни, как у тех, кому за 60».
Повреждения костей могут быть особенно опасны для детей, чей скелет еще только развивается.
Среди отчетов о травмах от наркотиков, отправленных в FDA, были 4-летний ребенок, принимающий тенофовир, кости которого внезапно истончились, и 10-летний мальчик, у которого появились боли в ногах и ненормальная походка. 12-летний подросток, который бежал, «почувствовал, как что-то хрустнуло в его ноге».
58-летний Шон Страб был одним из тех пациентов, у которых наблюдалось ухудшение состояния костей. Он начал принимать препарат в свои 40, и через несколько лет его врач сказал, что у него кости «85-летней женщины».
Вскоре после этого Страб, основатель POZ, журнала для людей, инфицированных ВИЧ, упал и сломал лодыжку в трех местах, что потребовало хирургического вмешательства, металлической пластины, штифтов и винтов.
«Ваша кость меняется очень медленно, — сказал Страб. «Некоторые люди не знают, что это вредит им».
О лице
Ученые Gilead работали над проектом по изменению состава тенофовира и снижению его токсичности еще до того, как оригинальный препарат был одобрен FDA в 2001 году.
Они выбрали одну переформулировку — тенофовира алафенамида фумарат или TAF — для дальнейшего изучения, поскольку считали, что она будет более эффективно проникать в клетки, поэтому пациентам потребуется более низкая доза.
В исследовании на животных, опубликованном в 2001 году, ученые компании обнаружили, что TAF обладает в 1,000 раз большей активностью против ВИЧ, чем оригинальное лекарство, изобретенное в Европе. Это повысило вероятность меньшей токсичности.
Компания Gilead заплатила врачам за набор 30 пациентов с ВИЧ в Лос-Анджелесе, Нью-Йорке, Филадельфии и Пало-Альто для предварительных исследований, чтобы увидеть, как это работает на людях. Испытание показало, что TAF, модифицированный состав, «имеет большую противовирусную активность» при меньшей дозе.
Несмотря на эти многообещающие результаты, в октябре 2004 г. Джон Мартин объявил, что Gilead остановил проект.
По его словам, на основе «внутреннего бизнес-обзора» руководители пришли к выводу, что экспериментальный препарат вряд ли будет «сильно отличаться» от своего успешного предшественника.
Взгляд компании изменился шесть лет спустя.
В декабре 2010 года в беседе с инвесторами Кевин Янг, исполнительный вице-президент по коммерческим операциям, описал «интересную новую молекулу».
Но это было не ново. Это был ТАФ.
Джон Миллиган, в то время президент компании, сказал аналитикам, что альтернатива с низкими дозами может добавить «большую продолжительность жизни» популярному продукту Gilead и заменить его продажи.
И компания начала публично представлять результаты своих предыдущих исследований TAF.
На медицинской конференции в мае 2011 года компания представила результаты исследования 2003 года пациентов в Стэнфорде и клиниках Нью-Йорка и Чикаго. Испытание показало, что новое лекарство было более эффективным, чем старое, при дозе в шесть раз меньше. Исследование 2002 года с участием пациентов из Лос-Анджелеса было опубликовано в 2014 году.
Многие медицинские исследователи уже давно утверждают, что результаты клинических испытаний должны публиковаться незамедлительно. Фактически, федеральный закон, принятый в 2007 году, теперь требует, чтобы результаты исследования были обнародованы не позднее, чем через 12 месяцев после завершения испытания.
На вопрос, почему компания не опубликовала результаты раньше, Бишофбергер из Gilead ответил, что в то время компания не была заинтересована в их публикации, потому что сосредоточила свое внимание на других исследованиях в области ВИЧ.
Мартин Марковиц, врач Исследовательского центра СПИДа имени Аарона Даймонда в Нью-Йорке, которого наняли для набора пациентов для обоих первых исследований, сказал, что не помнит, чтобы он разговаривал с руководителями о том, когда исследование будет опубликовано.
В то время, добавил он, ученые в области СПИДа сосредоточились на поиске новых видов лекарств.
«Потенциальные преимущества TAF отошли на второй план», — сказал Марковиц.
Питер Руан, врач из Лос-Анджелеса, имя которого также фигурировало в исследовании, не ответил на несколько запросов о комментариях.
Сегодня рекламные материалы Gilead напоминают врачам о токсичности оригинального препарата, и представители призывают их назначать Genvoya и две другие комбинированные таблетки на основе TAF, одобренные за последние два месяца.
Чтобы доказать свою правоту, продавцы вооружены прямыми исследованиями, каждое из которых показывает больше признаков повреждения почек и костей у пациентов, принимающих более старый препарат.
Twitter: @melodypetersen
